南开大学开辟抗流感新路：多路“PROTAC”分子，精准摧毁病毒复制核心

南开大学化学学院研究员刘书琳的团队近日在抗击甲型流感病毒（甲流）的道路上取得了重大突破，成功开辟了一条全新的广谱抗流感路径。这项新策略的核心是同步降解病毒复制中多个关键组件，从根本上瓦解了病毒赖以生存和进化的优势。这项成果为开发下一代高效、持久且广谱的抗流感药物奠定了坚实的基础，相关研究已在国际知名学术期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表。

???? 传统药物困境：病毒变异产生耐药性

据研究团队介绍，甲型流感病毒以其高变异率而著称，这使得它能够轻易逃避人体免疫系统的攻击，也让现有药物的效果大打折扣。目前临床使用的抗病毒药物大多只能针对病毒的单一靶点进行攻击，病毒极易通过变异来产生耐药性，导致药物疗效受限，广谱效果难以实现。因此，全球范围内迫切需要一种全新的、更持久的治疗策略。

????️ 创新机制：多路“PROTAC”的“特洛伊木马”战术

刘书琳教授介绍，该团队开发出了一种名为“多路复用PROTAC”（Multiplexed PROTAC）的抗病毒新策略。

这种策略的核心机制非常巧妙：研究人员设计出一种多功能PROTAC分子，它就像一个“特洛伊木马”。

1. 精准识别： 该分子的一端能够精准识别并结合流感病毒RNA中一段高度保守的“通用密码”（即5’非翻译区）。

2. 招募“粉碎机”： 另一端则负责招募人体细胞内固有的蛋白质降解系统——蛋白酶体（相当于细胞的“粉碎机”）。

当这个“特洛伊木马”进入被感染的细胞后，它能同时“钩住”病毒的核心复制机器——病毒核糖核蛋白复合体和细胞的“粉碎机”。通过这种方式，它为病毒的关键蛋白打上了“销毁”标记，进而引导细胞机器将这些病毒复制的核心零件彻底降解，从而从源头上彻底摧毁病毒的复制能力。

???? 实验证明：持久、高效且难以产生耐药性

团队的实验结果显示，这一多重PROTAC策略展现出卓越的抗病毒性能。

• 高效持久： 它不仅能以依赖浓度的方式有效抑制病毒复制，且抑制作用可以持续超过48小时，其持续作用时间和效力都显著优于传统的单靶点对照药物。

• 抗耐药性： 最关键的是，通过同步降解多种病毒蛋白，该策略成功构建了极高的遗传耐药屏障。这意味着病毒如果想要逃逸药效，必须同时在多个关键靶标上发生有效的逃逸突变，这在自然进化过程中是一个极难逾越的障碍，大大降低了病毒产生耐药性的风险。

• 广谱活性： 此外，该策略对多种流感病毒株都显示出广谱的抑制活性，充分展现了其作为下一代广谱抗流感药物的巨大潜力。

审稿人对此策略给予高度评价，指出该技术路径具有通用性，也为未来应对其他快速变异的病毒，提供了全新的技术思路和广阔的想象空间。